РИВАРОКС 20МГ №28 ТАБЛ

РИВАРОКС 20мг №28 таблетки

Торговое название

Риварокс

Международное непатентованное наименование

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Активное вещество: ривароксабан - 20 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат.

Оболочка таблетки: смесь для пленочного покрытия – макрогол 3350, гипромеллоза,         железа оксид красный (Е172), титана диокид (Е171) (Риварокс 15 мг); макрогол 3350, гипромеллоза, железа оксид красный (Е172) (Риварокс 20 мг).

Описание

Риварокс 20 мг - красновато-коричневого цвета, круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа: Препараты, влияющие на кроветворение и кровь.

Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Xa. Ривароксабан.

Код АТХ: B01AF01.  

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Ха непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводят к формированию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Ха способствует образованию более 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что получило название "тромбинового взрыва". Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

Ингибирование фактора Ха дозозависимое. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (коэффициент корелляции составляет 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения препаратом Риварокс проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется, но если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается. Максимальная концентрация (С_max) достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) независисимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 2.5 мг и 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и С_max.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме препарата Риварокс 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC нa 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат Риварокс 20 мг, 15 мг следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C_max на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-гликопротеина и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Особые группы пациентов 

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов разной этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушение функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, а также пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класс С и В по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по эффективности и безопасности ривароксабана в этой возрастной категории отсутствуют.

Показания

Риварокс применяется у взрослых пациентов для:

·       профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, с наличием одного или нескольких факторов риска, таких как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст больше 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;

·       лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

·       повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным компонентам препарата;

·       клинически значимые активные кровотечения;

·       повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например:

-       имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва,

-       наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения,

-       недавние травмы головного или спинного мозга,

-       недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или глазах,

-       недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние,

-       диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода,

-       артериовенозные мальформации,

-       аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;

·       сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

·       заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;

·       беременность и период грудного вскармливания;

·       детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

Дозировка и способ применения

Дозировка/частота и продолжительность применения

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии

Назначают 20 мг (1 таблетку) 1 раз в сутки, что является максимальной рекомендованной дневной дозой препарата.

Лечение продолжают до тех пор, пока проявляются риск-факторы инсульта и системной тромбоэмболии. Продолжительность лечения зависит от соотношения пользы лечения с риском возможных осложнений.

Если прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку незамедлительно, а со следующего дня продолжить лечение согласно рекомендованному режиму. Нельзя удваивать дозу препатата для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза Риварокса составляет 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3-х недель лечения. С четвертой недели, для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, назначают 20 мг 1 раз в сутки.

Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.

После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА рекомендованная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.

Длительность лечения и дозировка препарата для каждого пациента должна быть установлена индивидуально на основании существующих рисков возможных осложнений.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут, пациент должен немедленно принять Риварокс для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять Риварокс и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Риварокс

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ривароксом при величине международного нормализованного отношения (MHO) ≤3.

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ривароксом при величине MHO ≤2.5.

При переходе пациентов с АВК на Риварокс, после приема Риварокс значения MHO будут ошибочно повышенными. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана и поэтому данный показатель не следует использовать с этой целью.

Переход с препарата Риварокс на лечение антагонистами витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Риварокс на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Риварокс может способствовать повышению MHO. Пациентам, перешедшим с препарата Риварокс на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины MHO. Таким образом, во время одновременного применения препарата Риварокс и АВК MHO должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Риварокс. После прекращения применения препарата Риварокс значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Риварокс

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Риварокс следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Риварокс на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Риварокс и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Риварокс.

Дополнительная информация относительно особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин). Для этой категории пациентов Риварокс следует применять с осторожностью.

Применение препарата Риварокс не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин.

При назначении препарата Риварокс пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:

·       При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

·       При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза составляет 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Риварокс составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Риварокс в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались.

При применении препарата Риварокс в дозе 10 мг коррекция дозы не требуется.

При назначении препарата Риварокс пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациенты с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется. Риск кровотечения увеличивается с возрастом.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется.

Пол. Коррекции дозы не требуется.

Детский и подростковый возраст. Данные по безопасности и эффективности препарата в этой возрастной категории (с рождения до 18 лет) отсутствуют. Риварокс противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии. Лечение препаратом Риварокс может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Риварокс следует начинать, по меньшей мере, за 4 ч до кардиоверсии. Перед началом кардиоверсии от каждого пациента необходимо получить подтверждение о приеме препарата Риварокс по назначению. Решение о назначении препарата Риварокс и продолжении лечения у пациентов, подвергающихся кардиоверсии, принимается на основании установленных схем антикоагуляционной терапии.

Пациенты с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием. Данные о применении препарата Риварокс в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки для пациентов со средней степенью нарушения функции почек/КК 30-49 мл/мин/) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев после ЧКВ со стентированием ограничены.

Способ применения

Препарат принимают внутрь во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки препарата Риварокс 15 мг или 20 мг следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку препарата Риварокс можно ввести через желудочный зонд. Перед приемом препарата следует подтвердить положение зонда в желудке. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд с небольшим количеством воды, после чего зонд необходимо промыть. После приема измельченной таблетки Риварокс 15 мг или 20 мг необходимо энтеральное питание.

Побочные действия

Учитывая механизм действия, применение препарата Риварокс может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которые могут приводить к развитию постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Возможно также усиление и увеличение продолжительности менструальных кровотечений. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность развития кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Частота побочных реакций распределена по системам органов в следующем порядке: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто - тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)^*; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия, гематома; нечасто – тахикардия.
Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны пищеварительной системы: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор^*, диарея, рвота^*; нечасто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени; редко – желтуха; частота неизвестна - холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию^**), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)^*; частота неизвестна - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровопотери, приводящей к гипоперфузии почек.

Со стороны дыхательных путей: часто - носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит, аллергический отек; очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боли в конечностях^*; нечасто – гемартроз; редко - кровоизлияние в мышцы; частота неизвестна - синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровоизлияния в мышцы.

Системные нарушения и реакции в месте введения препарата: часто - лихорадка^*, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - местный отек^*.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто - кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе, выделения из раны^*; редко - сосудистая псевдоаневризма^***.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности трансаминаз печени; нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы^*, повышение активности лактатдегидрогеназы^*, повышение активности липазы^*, повышение активности амилазы^*, повышение активности гамаглютамилтранспептидазы^*; редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности аланинтрансаминазы или без него).

^*регистрировались после ВТЭ при больших ортопедических операциях.
^**регистрировались как очень частые при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов у женщин в возрасте менее 55 лет.

^***регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Совместное применение ривароксабана  с азоловым противогрибковым средством кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) или ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в сутки), которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1.7/1.6 раза соответственно, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия ривароксабана и увеличения риска кровотечения.

В связи с этим Риварокс не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и С_max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым, но должно быть учтено у пациентов высокого риска.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и С_max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым, но должно быть учтено у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточностью эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.  

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым, но должно быть учтено у пациентов высокого риска.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Антикоагулянты. После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов. После совместного применения ривароксабана  (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой в дозе 500 мг не выявлено.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

СИОЗС/СИОЗСН. Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Риварокс с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин. Переход пациентов с варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2.0 до 3.0) увеличивало протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Ctrough ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия. Никакого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не выявлено.

Влияние на лабораторные показатели. Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия.

Особые указания

Необходимо клиническое наблюдение в пределах установленной антигоагулянтной практики в течение всего периода лечения ривароксабаном.

Риск кровотечений. Как и в случае применения других антитромботических средств, при применении препарата Риварокс, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений. При развитии кровотечения прием препарата необходимо прекратить.

В клинических исследованиях ривароксабана кровотечения из слизистых оболочек (например, кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного и мочеполового тракта, патологическое вагинальное кровотечение, включая обильные менструации) и анемия часто отмечались при длительном применении препарат по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита, которые будут сочтены целесообразными, могут быть полезны для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений.

При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения и провести соответствующее лечение.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Препарат Риварокс должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 29-15 мл/мин.

Применение препарата Риварокс не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин).

Риварокс с осторожностью назначается у пациентов с почечной недостаточностью одновременно принимающих и другие лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется применять Риварокс  у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), ингибиторы агрегации тробмоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

Другие риск-факторы кровотечений. Риварокс, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе: у пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям; у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией; у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, которые потенциально могут вызвать кровотечение (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс и др.); у пациентов с сосудистой ретинопатией; у пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Пациенты с искусственными клапаноми сердца. Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что Риварокс обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Риварокс не рекомендуется для применения у данной категории пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не предназначены для пациентов с антифосфолипидным синдромом, которые ранее перенесли тромбоз. В случае таких пациентов применение оральных антикоагулянтов прямого действия увеличивает риск тробмоза по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым требуется стентирование. Существуют первичные данные о безопасности применения ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым требуется стентирование. Данные об эффективности ривароксабана в этой категории пациентов ограничены. Данные среди пациентов с перенесенным инсультом и преходящим нарушением мозгового кровообращения отсутствуют.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболиз или пульмонарная эмболэктомия. Препарат Риварокс не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину, т.к. безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия. При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или необратимому параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска развития кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Точное время для достижения достаточно низкого уровня антикоагуляционного эффекта у каждого индивидуального пациента неизвестно.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее, чем через 18 ч (у молодых пациентов) и 26 ч (у пожилых пациентов) после назначения последней дозы препарата Риварокса. Препарат Риварокс не следует назначать ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение препарата Риварокс следует отложить на 24 ч.

Рекомендации по дозировке до и после хирургического вмешательства. Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Риварокс 15 мг или 20 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Риварокс следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.

Пациенты пожилого возраста. С увеличением возраста пациента риск кровотечения увеличивается.

Кожные реакции. При проведении исследований ривароксабана сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Пациенты более подвержены риску подобных реакций в начале лечения, большинство случаев выявляется в течение первой недели лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует незамедлительно прекратить терапию препаратом Риварокс.

Вспомогательные вещества. В состав препарата Риварокс входит лактоза. Не рекомендуется применять Риварокс пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и период лактации

Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную репродуктивную токсичность ривароксабана.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту препарат Риварокс противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Риварокс.

Грудное вскармливание

Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Риварокс может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне приема ривароксабана отмечалось возникновение обмороков (нечастое побочное явление) и головокружения (частое побочное явление), которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы. Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении в дозах, превышающих терапевтические (≥50 мг).

Лечение. Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение в случае возникновения кровотечений. Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Т1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 20 мг), по 14 таблеток в блистере, в картонной упаковке 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Срок годности

Срок годности – 3 года. Препарат нельзя использовать после истечения срока годности.

Условия хранения

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача!

Владелец регистрационного удостоверения:

GM Pharmaceuticals Ltd.

Адрес: ГРУЗИЯ, г. ТБИЛИСИ, ПОНИЧАЛА 65

телефон: +995 32 2404801/02;

Факс: +995 32 2404803

Производитель

Combino Pharm (Malta) Ltd., Мальта